Ожирение и Жировой гепатоз (НАЖБП)

Неалкогольная жировая болезнь печени

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – заболевание, возникающее вследствие избыточного накопления жиров (преимущественно триглицеридов) в виде стеатоза в печени лиц, которые не употребляют алкоголь в количествах, способных вызвать повреждение печени.

01. Распространенность НАЖБП

Связь ожирения и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) очевидна. Однако этой патологии отводится недостаточное внимание.

В частности, НАЖБП встречается в 20-33% случаев среди всей популяции и варьирует в различных странах.

При столь значимой распространенности ожирения соответственно и увеличивается количество больных с НАЖБП. Среди больных ожирением их количество составляет уже 75%.

При морбидном ожирении количество больных с НАЖБП увеличивается уже до 90% случаев, а в 25% случаев развивается неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), приводящий в 2-3% случаев к циррозу печени.

Среди больных с СД 2 типа НАЖБП развивается в 50-75%

Неалкогольная жировая болезнь печени, объединяющая различные клинико-морфологические изменения в печени: стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и фиброз, с возможным исходом в цирроз, тесно ассоциирована с ожирением, особенно абдоминальным, и метаболическим синдромом (МС).

НАЖБП становится все более частым хроническим заболеванием печени, притом НАСГ имеет определенные патологические характеристики, аналогичные алкогольной патологии.
В патогенезе развития НАСГ ключевую роль играют гиперинсулинемия и инсулинорезистентность. Жировая инфильтрация печени ассоциирована с фиброзом паренхимы, особенно если пациент также имеет в анамнезе сахарный диабет.

Факторы приводящие к НАСГ

  • увеличение висцеральной жировой ткани
  • увеличение синтеза ТГ и ЛПОНП
  • увеличение жировых отложений в паренхиме печени
  • увеличение в плазме свободных жирных кислот в портальной системе
  • гиперинсулинемия
  • подавляющее воздействие лептина и инсулина на рецепторы
  • инсулинорезистентность

Единого механизма развития НАЖБП не существует. В развитии НАЖБП участвует большое количество патогенетических механизмов, ассоциированных с абдоминальным ожирением и инсулинорезистентностью (ИР): оксидативный стресс, эндотелиальная дисфункция, хроническое сосудистое воспаление и изменение секреции адипоцитокинов, в особенности снижение протективного действия адипонектина, которые нарастают по мере прогрессирования патологических изменений печени от стеатоза к НАСГ.
Ведущее звено патогенеза НАЖБП — накопление избыточного количества триглицеридов и других производных холестерина в гепатоцитах.

Кроме этого, большое внимание уделяется жизнедеятельности кишечной микрофлоры, которая опосредованно, через увеличение концентрации липополисахаридов грамотрицательных бактерий в портальном кровотоке, активирует TLR4-рецепторы, следствием чего является запуск воспалительных реакций и фиброгенеза.
Наиболее распространенными факторами риска НАЖБП являются дислипопротеидемия (2-го типа по Фридриксену)- 75,9% пациентов; ожирение и дислипидемия артериальная гипертензия- 69,9% и гиперхолестеринемия — 68,8%, которые являются составляющими метаболического синдрома.

По сведениям Всемирной Гастроэнтерологической Организации (WGO), у пациентов с НАЖБП и ожирением показатели смертности намного выше, чем в общей популяции, в первую очередь из-за сердечно-сосудистых осложнений ссылка – ожирение и сердечно-сосудистая система, а также цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.
НАЖБП, в особенности НАСГ, во многих случаях остается своевременно нераспознанной и в отсутствии адекватного лечения может прогрессировать с развитием у 2-3% больных цирроза печени и фатальных последствий.

02. Принципы консервативной терапии НАЖБП

Клинические симптомы НАЖБП неспецифичны и, как правило, не коррелируют с морфологическими изменениями структуры печени, поэтому вопросы лечения НАЖБП, в настоящее время, приобрели особую актуальность в связи с высокой распространенностью ожирения, СД2, кардиоваскулярных заболеваний и их осложнений.
Терапия НАЖБП направлена, в первую очередь, на факторы, способствующие ее развитию и прогрессированию, а также коррекцию ассоциированных с ней метаболических нарушений. Поэтому основными задачами лечения пациентов с НАЖБП являются: уменьшение выраженности стеатоза и стеатогепатита, предотвращение прогрессирования заболевания до стадии цирроза и печеночно-клеточной недостаточности, а также снижение кардиометаболического риска. Так как ожирение является наиболее значимым фактором, способствующим развитию НАЖБП, в первую очередь, терапевтические мероприятия направлены на снижение массы тела. Снижение массы тела и, особенно, массы висцерального жира, оказывают благоприятное воздействие на большинство метаболических нарушений, ассоциированных с ожирением. Даже умеренное снижение массы тела на 5-10% от исходной уже сопровождается выраженным уменьшением риска развития сопутствующих заболеваний В основу терапевтического подхода лечения пациентов с ожирением положены сбалансированное антиатерогенное питание с ограничением жиров до 25-30% от суточной калорийности, увеличение физической активности и медикаментозные препараты.

Орлистат в лечении НАЖБП

На сегодняшний день наиболее безопасным и применяемым препаратом для лечения ожирения является орлистат.
Орлистат (тетрагидролипстатин) — специфический, длительно действующий ингибитор желудочно-кишечных липаз, снижающий расщепление и последующее всасывание жиров пищи примерно на 30 %. Одновременно препарат уменьшает количество моноглицеридов и СЖК в просвете кишечника, что, в свою очередь, снижает растворимость и всасывание холестерина и способствует снижению его уровня в плазме крови.
Важным преимуществом препарата является его действие только в пределах желудочно-кишечного тракта и отсутствие системных эффектов.
Результаты проведенных в мире многочисленных плацебо-контролируемых исследований подтверждают не только его эффективность в отношении снижения массы тела у пациентов с ожирением, но и его положительное влияние на уровень липидов крови, улучшение чувствительности к инсулину, снижение гиперинсулинемии.
При НАЖБП у пациентов с ожирением, данные опубликованных исследований также демонстрируют эффективность терапии орлистатом не только в отношении снижения массы тела, но и уменьшения стеатоза печени, уровней трансаминаз, липидов и показателей углеводного обмена.
Так, например, в исследовании, проведенном Harrison S. и соавт., было продемонстрировано, что у пациентов с НАЖБП, применявших орлистат в сочетании с приемом витамина Е 800 МЕ и гипокалорийным питанием и снизивших массу тела на 9% от исходной, произошло значительное (р < 0,05) снижение уровня АЛТ в крови, уменьшение стеатоза печени, активности стеатогепатита и некроза гепатоцитов (по шкале активности НАЖБП NAS), однако выраженность фиброза не изменилась.
Было также отмечено снижение инсулинорезистентности и повышение уровня адипонектина в крови.
Таким образом, данные исследования демонстрируют достаточно высокую эффективность терапии орлистатом в сочетании с гипокалорийным питанием и увеличением физической активности у больных ожирением и НАЖБП в отношении стеатогепатита, однако выраженность фиброзных изменений на фоне данной терапии не изменяется.

Метформин в лечении НАЖБП

Поскольку инсулинорезистентность играет ключевую роль в развитии и прогрессировании НАЖБП, обосновано применение фармакологических средств, оказывающих положительное воздействие на чувствительность тканей к инсулину – инсулиносенситайзеров.
Наиболее изученным из этих препаратов является метформин.
Метформин не только напрямую воздействует на инсулинорезистентность, но и обладает целым рядом благоприятных метаболических эффектов.
В печени метформин подавляет глюконеогенез и гликогенолиз, а также липолиз и окисление СЖК.

В скелетных мышцах и жировой ткани препарат стимулирует тирозин-киназную активность инсулинового рецептора, активирует транспортер глюкозы ГЛЮТ-4, способствует повышению поглощения, утилизации и окисления глюкозы, увеличивает чувствительность к инсулину.

В жировой ткани препарат также увеличивает чувствительность к инсулину и подавляет липолиз и окисление СЖК.

Метформин обладает выраженным антиатерогенным и кардиопротективным действием, замедляет всасывание углеводов в кишечнике и обладает слабым анорексигенным эффектом.
Данные многочисленных зарубежных и отечественных исследований свидетельствуют о положительном влиянии метформина на течение НАЖБП. Опубликованы исследования, показывающие более выраженное уменьшение размеров печени, по данным ультразвукового исследования, и улучшение гистологической картины НАЖБП (значительное уменьшение жировой инфильтрации, некровоспалительной активности, а также фибротических изменений печени) при применении метформина в дозе 1500-2000 мг в день в течение 1 года, в сравнении с пациентами, соблюдающими только диету.
В исследовании С. А. Бутровой с соавт. у пациентов с метаболическим синдромом и НАЖБП отмечено значимое снижение инсулинорезистентности, содержания печеночных трансаминаз в крови и улучшение метаболических показателей (глюкозы, липидов) на фоне терапии метформином в дозе 850 мг 2 раза в день в сочетании с гипокалорийным питанием в течение 6 месяцев.
Во многих исследованиях показано уменьшение плазменных концентраций АЛТ, АСТ, инсулина, C-пептида, а также индекса инсулинорезистентности HOMA-IR на фоне терапии метформином.
Nair.S. и соавт. в исследовании, сравнивая влияние диетических мероприятий и метформина на активность АЛТ, показали, что применение метформина у пациентов с НАЖБП в сочетании с рациональным питанием, приводит к уменьшению инсулинорезистентности и значительному снижению уровней печеночных трансаминаз в крови.
Marchesini G. опубликовал результаты исследования, которое показало, что у пациентов с НАЖБП на фоне четырехмесячного лечения метформином улучшалась чувствительность к инсулину, снижались трансаминазы и уменьшались размеры печени.
В двойном слепом рандомизированном исследовании M. Tiikkainen и соавт. наблюдали снижение инсулинорезистентности в печени, уровня СЖК и гликированного гемоглобина в плазме крови при лечении метформином больных СД2 в течение 16 недель, однако, изменения уровней печеночных трансаминаз в крови и содержание жира в печени (по данным МРТ) авторы не отметили.
Ожирение и НАЖБП ассоциированны с хроническим воспалением и эндотелиальной дисфункцией, являющимися факторами риска ССЗ. Данные многочисленных клинических и экспериментальных исследований подтверждают наличие у метформина провоспалительного и антиоксидантного эффектов, а также его способность уменьшать эндотелиальную дисфункцию, что в совокупности обуславливает его ангио- и кардиопротективное действия.
В ряде рандомизированных контролируемых исследований показано, что терапия метформином пациентов с ожирением приводит к статистически значимому снижению маркеров хронического воспаления и эндотелиальной дисфункции (СРБ, ФНО-α, фактора ингибирования миграции макрофагов, ИЛ-1,6 молекул адгезии ICAM-1, VCAM-1 и Е-селектина на поверхности эндотелия).
Таким образом, представленные результаты исследований, свидетельствуют об эффективности комбинированной терапии метформином в сочетании с рациональным питанием при лечении пациентов с ожирением и НАЖБП и ассоциированными кардиометаболическими факторами риска. Однако влияние метформина на гистологическую картину печени по данным литературы неоднозначно.
Так опубликованы исследования, по данным которых метформин не оказывал влияния на морфологические изменения в печени при НАЖБП. Согласно результатам метаанализа, проведенного G. Vernon и соавт., у пациентов с НАЖБП на фоне терапии метформином значимого улучшения гистологической картины печени не наблюдалось, поэтому метформин не рекомендуется в качестве специфической гепатотропной терапии у взрослых пациентов с НАСГ .
По данным рекомендаций Американской ассоциации по изучению болезней печени (AASLD), терапия метформином снижает инсулинорезистентность и уровень трансаминаз, но не оказывает существенного влияния на улучшение гистологической картины в печени, и в связи с этим не может однозначно рекомендоваться для лечения НАЖБП (класс рекомендаций 1, уровень А).

Агонисты ГПП-1 в лечении НАЖБП

Агонисты рецепторов ГПП-1 стимулируют секрецию инсулина, подавляют избыточную секрецию глюкагона, замедляют опорожнение желудка и вызывают чувство сытости, что в целом обеспечивает снижение избыточной массы тела.
В исследовании Tushuizen M. E. и соавт. показали снижение АЛТ и уменьшение стеатоза печени по данным МРТ печени, на фоне лечения эксенатидом в течение 44 недель.

Тиазолидиноны в лечении НАЖБП

Тиазолидиндионы улучшают чувствительность к инсулину в основном за счет увеличения отложения СЖК в адипоцитах, и таким образом, снижения их уровня в крови и уменьшения негативного воздействия СЖК на печень.
Тиазолидиндионы также стимулируют дифференцировку адипоцитов, увеличивают число мелких адипоцитов, обладающих высокой чувствительностью к действию инсулина, и подавляют глюконеогенез в печени.
В исследованиях показано положительное влияние тиазолидиндионов (розиглитазона и пиоглитазона) на течение НАЖБП. Так, назначение тиазолидиндионов пациентам с ожирением и НАЖБП, улучшало гистологическую картину печени, уменьшало инсулинорезистентность, снижало уровни трансаминаз в крови. Однако, применение тиазолидиндионов может сопровождаться развитием нежелательных эффектов, таких как задержка жидкости в организме, увеличение массы тела за счет накопления жира в подкожно-жировой клетчатке, умеренная анемия в результате увеличения объема циркулирующей крови, в связи с чем применение препаратов данной группы ограничено.

Антиоксиданты в лечении НАЖБП.

Имеется ряд работ по применению у больных с НАЖБП лекарственных средств с антиоксидантной активностью и гепатопротекторов, таких как эссенциальные фосфолипиды, бетаин, витамин Е, урсодезоксихолевая кислота.
Применение урсодезоксихолевой кислоты, обладающей желчегонным, противовоспалительным и антиоксидантным эффектами, у больных с НАЖБП, сопровождалось значительным снижением печеночных аминотрансфераз, однако, как свидетельствуют большинство исследователей, значимых различий в выраженности стеатоза, воспаления и фиброза на фоне терапии в сравнении с плацебо не отмечалось.
В некоторых исследованиях показана эффективность применения витамина Е (альфа-токоферола) у пациентов с НАЖБП в виде нормализации уровней аминотрансфераз, уменьшения степени выраженности стеатоза, воспаления и фиброза.
Kugelmas M. et al. продемонстрировали у 16 пациентов с подтвержденной биопсией НАЖБП, что назначение витамина E снижает уровни аминотрансфераз и провоспалительных цитокинов, при этом биохимические показатели функции печени, липидный профиль и ИМТ улучшались в течение первых 6 недель терапии и оставались неизменными в течение дальнейших 6 недель. Однако, несмотря на это улучшение, плазменные уровни ФНО-а и интерлейкина-8 оставались высокими в процессе терапии и только плазменные уровни интерлейкина-6, значительно снижались.
По данным рекомендаций AASLD, витамин Е в суточной дозе 800 МЕ/сут, уменьшает активность НАСГ, но не фиброза, у пациентов без СД, и может быть рекомендован как препарат первой линии при гистологически подтвержденном НАСГ у пациентов без СД (класс рекомендаций 1, уровень В).
Таким образом, в настоящее время вопрос о терапии НАЖБП антиоксидантами остается дискуссионным.

гиполипидемические препараты в лечении НАЖБП

Поскольку НАЖБП, как правило, сочетается с нарушениями липидного обмена, особенно гипертриглицеридемией, являющимися факторами риска сердечно-сосудистых осложнений, больным проводится их коррекция с использованием гиполипидемических препаратов, в первую очередь статинов.

Результаты исследований свидетельствуют об эффективности и безопасности применения статинов при НАЖБП, несмотря на то, что заболевания печени в активной фазе (в том числе сопровождаемые повышением трансаминаз) включены в перечень противопоказаний к их назначению.
По данным исследований, у больных, не зависимо от наличия ожирения и НАЖБП, повышение активности печеночных трансаминаз на фоне приема статинов, отмечается в 0,5-2% случаев, зависит от дозы препаратов и является преходящим.

В исследовании N. Chalasani с соавт. показано, что у лиц с исходно повышенными уровнями печеночных трансаминаз (АСТ > 40 Ед/л, АЛТ > 35 Ед/л) прием статинов не вызывал их увеличения. Результаты исследования HPS (Heart Protection Study), в которое были включены 20 тыс. человек, длительно принимавших симвастатин, клинически значимое повышение активности печеночных трансаминаз отмечено лишь у 0,8% больных.
Lewis J.H. совместно с коллегами сообщает о двойном слепом плацебо-контролируемом испытании высоких доз правастатина (80 мг/день), назначенного для лечения дислипидемии у пациентов с хроническим заболеванием печени. По сравнению с группой плацебо у пациентов, получавших высокие дозы правастатина в течение 36 недель, не только не увеличились случаи обострений, но и наблюдалось значительное снижение среднего значения АЛТ.
Кроме того, известно, что статины обладают противовоспалительным действием. Результаты ряда небольших исследований показали, что статины улучшают гистологию печени у пациентов с неакогольным стеатогепатитом. На основании этих данных можно с уверенностью заключить, что статины являются безопасным средством для пациентов с НАЖБП. В случае, если больному показаны статины, а уровень печеночных ферментов превышает норму в 2−3 раза, применение урсодезоксихолевой кислоты в дозе 10-15 мг/кг в сутки в течение 6 месяцев и более оказывает положительное влияние на биохимические показатели, приводит к снижению активности печеночных ферментов и уменьшению выраженности стеатоза и воспаления.

Следует отметить, что, несмотря на многочисленные клинические исследования, в настоящее время не существует специфической лекарственной терапии НАЖБП основанной на принципах доказательной медицины.

На сегодняшний день продолжается поиск новых препаратов, предназнаенных для лечения НАЖБП. Так, проводится изучение препаратов, увеличивающих продолжительность жизни гепатоцитов (пероральных ингибиторов апоптоза, ингибиторов фосфодиэстеразы, рекомбинантного лептина, адипонектина)

03. Бариатрическая хирургия, как метод лечения НАЖБП

Несмотря на многочисленность отечественных и зарубежных работ, посвященных изучению и подбору эффективной терапии НАЖБП, многие вопросы относительно консервативной терапии НАЖБП остаются открытыми и требуют дальнейшего уточнения.

В свою очередь, бариатрические вмешательства в леченииожирения обладают самой высокой эффективностью, что уже доказана и на сегодняшний день бариатрическая хирургия считается общепризнанным методом лечения ожирения.

Было показано, что бариатрическая хирургия приводит не только к значительной и устойчивой потере избыточной массы тела у пациентов с ожирением, но к улучшению течения сопутствующих ожирению патологий, а в некоторых случаях – к их ремиссии.
Следует отметить, что вопросу роли бариатрических вмешательств в лечении НАЖБП посвящено множество как отечественных, так и зарубежных исследований. По данным большинства из них снижение массы тела после бариатрического оперативного вмешательства способствует улучшению течения и нередко регрессу НАЖБП. Некоторые исследователи изучали механизм влияния бариатрических операций на НАЖБП и пришли к выводу, что основными факторами, влияющим на регресс НАЖБП после бариатрических вмешательств, являются потеря избыточной массы тела, снижение инсулинорезистентности и снижение уровня воспалительных цитокинов, оказывающих повреждающее действие на паренхиму печени.
Так, Shouhed D, Steggerda J, Burch M в своём метаанализе от 2017 года отмечают, что НАЖБП диагностируется у 25% — 33% населения земного шара, чаще встречаясь у людей с ожирением и являясь наиболее распространенной причиной хронического заболевания печени в США. Более того, эксперты считают, что НАЖБП может стать наиболее распространенным показанием к трансплантации печени в течение ближайших 5 лет. Однако, несмотря на рост заболеваемости, имеется ограниченное число эффективных методов лечения, одним из которых являются бариатрические вмешательства.
Коллектив авторов пришёл к выводу, что помимо известных эффектов в отношении снижения избыточной массы тела и регресса сахарного диабета, бариатрические операции могут остановить прогрессирование, и, что самое важное, приводить к регрессу уже имеющихся изменений печени.

Группа исследователей под руководством Lassailly G провели оценку результатов биопсии печени у 109 бариатрических пациентов до и после операции. Через 1 год после операции регресс НАЖБП наблюдался в 85% случаев, при чем этот эффект наблюдался в соответствии со степенью снижения избыточной массы тела. Кроме того, отмечался регресс НАСГ легкой степени тяжести в 94% тогда, как регресс НАСГ средней степени тяжести наблюдался в 70% случаев. Перед операцией стеатогепатоз диагностирован у 60% пациентов и только у 10% — через 1 год после операции. Показатель по шкале NAS снизился c 5 до 1. По результатам подсчета по шкале METAVIR показатель фиброза печени снизился у 33.8% больных. Таким образом, бариатрическая хирургия признана эффективным методом лечения НАЖБП. Регресс патологии наблюдался у 85% пациентов.

Другое показательное исследование включало в себя 284 пациентов, 68 из которых выполнено ЛЖШ, 38 – ЛРБЖ и 16 — ЛБПШ. Биопсия печени была выполнена интраоперационно у всех пациентов и через 18.6 +/- 8.3 месяцев после операции у 116 пациентов. По результатам первой биопсии признаки НАЖБП 3 стадии имелись у 65.5% пациентов, 4 стадии – у 28.9% пациентов. При выполнении повторной биопсии полный регресс НАЖБП отмечался в 82.8% случаев. Только у 13.8% оставались признаки НАБЖП 1 стадии. Регресс признаков НАСГ отмечен в 93.1% случаев.

Следует отметить, что несмотря на достаточно большое количество исследований, посвящённых влиянию бариатрических операций на течение НАЖБП, многие вопросы о их роли в лечении НАЖБП остается дискутабельным. Результаты имеющихся исследований крайне разнородны, поэтому справедливо считать, что роль бариатрической хирургии в лечении НАЖБП изучена недостаточно, поэтому коллективом авторов в составе д.м.н. проф. Фишмана М.Б., Мицинской А.И., Мицинского М.А. проводится большое проспективное исследование, направленное на изучение влияния бариатрических операций на течение НАЖБП.

Все еще остались вопросы?

Просто позвоните нам!

Запишитесь на консультацию!

Запишитесь на консультацию!
Мы используем cookie-файлы для наилучшего представления нашего сайта. Продолжая использовать этот сайт, вы соглашаетесь с использованием cookie-файлов.
Принять
Отказаться
Политика конфиденциальности